A inicial Caja de Ahorros y Monte de Piedad de Salamanca, aos 45 anos da sua fundação, a 21 de Maio de 1925, estabelece-se na vizinha cidade de Zamora, convidada pelas autoridades da província para prestar serviço a esta cidade.
Onze anos mais tarde, em 1936, assume as responsabilidades da antiga Caja de Ahorros y Monte Piedad de Valladolid, cujas circunstâncias concretas ameaçavam seriamente a sua continuidade e instala-se em Valladolid. A Caja de Ahorros y Préstamos da Província de Palencia, em 1984; Caja Rural de �?vila e a Caja de Crédito Agrícola de Ciudad Rodrigo, em 1988; as Cajas Rural de Cáceres e a de Arenas de San Pedro, em 1989, incorporam-se na Caja de Salamanca.
A 11 de Maio de 1991, mediante a fusão com a Caja de Ahorros y Préstamos de Soria, entidade que havia sido fundada em 1912, cria-se a actual Caja de Ahorros de Salamanca y Soria (Caja Duero).
Em Junho de 2000, a Caja Duero integra a rede de agências que, até essa data, tinha em Espanha o Banco Credit Lyonnais Espanha, S.A., alcançando desde então uma dimensão nacional.